用丰富的钠和铁成功地进行了可持续合成

2025年3月25日

理化研究所

用丰富的钠和铁成功地进行了可持续合成

-偶联反应历史上新的一页-

理化学研究所(理研)环境资源科学研究中心功能有机合成化学研究小组高级研究员浅子壮美、埃利埃什·劳瑞恩小组组长等的国际联合研究小组具有良好的可持续性和环境协调性钠( Na )[1]と铁( Fe )[2]以为基础的可持续(可持续)的同质偶联反应[3]と交叉偶联反应[4]的开发成功了。

本研究成果如下:锂( Li )[5]や钯( Pd )[6]在给出摆脱这些依赖于稀有金属的交叉偶联反应的指导方针的同时，期待着构筑新一代有机合成法所要求的“可持续有机合成”的学理。

为了合成具有目标分子结构的分子，有一种方法是首先部分合成该分子，然后使其分子零件结合。 合成复杂医药品、农药、有机电子材料的基础技术有结合同一分子零件的同偶联反应和结合不同分子零件的交叉偶联反应。

交叉偶联反应的催化剂严重依赖昂贵且有毒性的钯，起始原料(例如含锌或硼有机金属反应剂[7])的调制中也大量使用了稀有元素锂。 因此，希望开发出使用丰富资源的可持续偶联反应。

这次，国际共同研究小组在世界上首次达成了将地球上丰富且普遍存在的钠作为有机反应剂，将铁用作催化剂的交叉偶联反应。

本研究根据科学杂志《同步》刊登在了在线版( 3月25日:日本时间3月25日)上。

图片

铁( Fe )催化剂作用下有机钠( Na )反应剂的偶联反应

背景

为了合成具有目标分子结构的分子，有一种方法是首先部分合成该分子，然后使其分子零件结合。 其中有结合相同分子零件的同质偶联反应和结合不同分子零件的交叉偶联反应。

同质偶联反应是对合成例如有机电子材料中多见的对称分子有用的反应。 在将带负电荷有机金属反应剂彼此连结的情况下，会夺取多馀的电子氧化剂[8]需要添加。

交叉偶联反应是在过渡金属催化剂存在下由两种有机化合物(亲核试剂[4]と亲电试剂[4])连接合成新有机化合物的反应。 通过在作为原料的有机化合物中预先导入性质不同的反应活性官能团(具有特定结构功能的原子团)，可以按照反应设计在目标位置形成新的键。 迄今为止，各种有机金属反应剂已被用作具有碳-金属键的亲核试剂。

2010年诺贝尔化学奖获奖研究的交叉偶联反应是以碳-锌或碳-硼键的有机锌反应剂或有机硼反应剂为原料的偶联反应。

在交叉偶联反应中使用的这些有机锌反应剂和有机硼反应剂的制备中，有时会以含有锂的化合物为媒介，但锂是稀有金属，存在资源不均和价格高涨的风险。 因此，希望从稀有金属锂替代为丰富且普遍存在的钠。

另外，从近年兴盛的钠离子电池的研究中，也可以看出那样的机会的高涨。 但是，由于有机钠化合物的高效制备方法本身直到最近还不存在，所以使用钠的有机合成的开发大大落后。

实际上，使用金属钠(块)的偶联反应( Wurtz，Fittig，Wurtz-Fittig反应)被认为是“最古老的偶联反应”。 但是，由于难以生成活性高的有机钠化合物和控制反应，经常发生副反应，难以高效地只得到目标产物，在近一个半世纪的时间里被忽视了。

浅子高级研究员们开发了使用在矿物油中分散有钠微粒的金属钠分散体( SD )，自由调制有机钠化合物的方法，并报告了以合成的有机钠化合物为原料的交叉偶联反应注1、2 )。 虽然这是用丰富的钠代替稀有金属锂的先驱性研究，但是作为偶联反应的催化剂需要使用稀有金属钯。

因此，国际共同研究小组通过将有机钠化学和最新的有机过渡金属化学融合，精密控制“最古老的偶联反应”Wurtz-Fittig反应，向有用的合成方法进行了挑战。 并且，为了进一步发挥有机钠化合物所具有的资源优势，我们的目标是开发和钠一样在地球上以丰富的铁为催化剂的偶联反应。

注1 )" organo sodium compounds for catalytic cross-coupling，" S. Asako，H. Nakajima，K. Takai，火影忍者2019、2和297.( doi.org/10.1038/s 41929-019-0250-6 )注2 )" halogen-sodium exchange enables efficient access to organo sodium compounds，" S. Asako，I. Takahashi，H. Nakajima，L. IliesCommunications Chemistry2021、4和76.( doi.org/10.1038/s 42004-021-00513-2 )研究方法和成果

国际共同研究小组使用SD，对氯化芳基(直接还原法)注1 )或溴化芳基(卤素-钠交换)注2 )所以以几乎100%的效率调制了有机钠反应剂。 由于几乎没有高反应性的副产物，所以制备的有机钠反应剂可以稳定存在一段时间。 使用该制备的有机钠反应剂，对使用铁催化剂的均偶联反应和交叉偶联反应的开发提出了挑战。

首先，在铁催化剂的有机钠反应剂的均偶联反应中对氧化剂进行了各种研究，结果发现di-tert-butyl peroxide(DTBP )以最好的收率提供了同质偶联体。 通过在直接还原法和卤素-钠交换制备的各种有机钠反应剂中添加DTBP作为氧化剂，利用铁催化剂氧化同质偶联反应[3]顺利进行了(图1a )。

接着，设计由有机钠反应剂作为亲核试剂、卤代烷作为亲电试剂、铁催化剂组成交叉偶联反应，N,N,N',N被称为' -四甲基乙二胺( TMEDA )的二胺化合物[9]中所述情节，对概念设计中的量体外部表面积进行分析。

本研究通过分为(1)制备有机钠化合物的阶段和(2)用铁催化制备的有机钠化合物的偶联反应两个阶段，抑制了Wurtz-Fittig反应中出现的副反应，实现了反应效率的最大化。

表明了使用本方法，可以进行有机电子材料的合成(同偶联)和含有生物活性化合物胆固醇衍生物的伯和仲烷基亲电子剂的官能团化(交叉偶联)。

图片

图1铁催化剂完成的氧化均偶联反应和交叉偶联反应

( a )铁催化剂与氧化剂对有机钠反应剂的氧化同质偶联反应。 展示了适用于对称分子的合成，被称为有机电子材料的TPB和CBP，以及DPVBi的可持续合成的例子。 收率( % )表示纯化操作后分离收率。( b )铁催化有机钠反应剂与卤代烷的交叉偶联反应。 在二胺添加剂的存在下与亲电子试剂卤代烷发生了立体特异性反应。 可以将胆固醇衍生物官能团化。 收率( % )表示纯化操作后分离收率。

为了在分子水平上阐明交叉偶联反应机理，合成了以TMEDA为配体的有机钠化合物和有机铁络合物，1H DOSY NMR (扩散对齐光谱法)[11]实验；及x射线晶体结构分析[12]来分析结构。

首先，发现TMEDA通过部分解开不溶于烃溶剂中的2-甲氧基苯基钠( Ar-Na )的缔合状态，从而提高其溶解性。 另外，还明确了由4分子的2-甲氧基苯基钠和2分子的TMEDA构成的4聚体结构(图2a )。

接着，对预先配位了TMEDA的Fe络合物，分别调节当量使其与有机钠化合物反应，从而取代一个或两个芳基(2-甲氧基苯基: Ar )有机铁络合物[13]合成了Fe-1和Fe-2，通过x射线晶体结构分析确定了其结构(图2b )。 使用了镁反应剂的先行研究和合成的有机铁络合物Fe-1和Fe-2计量反应[14]的结果表明，Fe-2在催化剂循环的最初从亲电试剂开始烷基自由基[15]我们发现，Fe-1分别在捕获烷基自由基和产生偶联产物方面发挥着重要的作用。

即，TMEDA是有机钠化合物的会合体[10]发现通过解开提高溶解性的同时，通过对铁催化剂配位来控制偶联反应中的反应性。

图片

图2有机钠化合物及有机铁配合物的合成与结构确定

( a )通过在有机钠化合物Ar-Na中添加TMEDA，可以得到由4分子的Ar-Na和2分子的TMEDA构成的4聚体结构[(ArNa ) ]4( TMEDA )2确认了。( b )通过对TMEDA配位的铁络合物添加1当量或2当量的有机钠化合物Ar-Na合成了相应的有机铁络合物Fe-1和Fe-2。

( a ) ( b )的结构都是通过x射线晶体结构分析确定的。

今后的期待

资源匮乏的日本很多元素资源都依赖进口。 为了解决这样紧迫的课题，日本称“元素战略[16]”的观点将稀有元素置换为普遍元素的研究正在盛行。 锂是代表性的稀有元素，随着2019年诺贝尔化学奖获奖研究锂离子电池的制造开发，可以预想今后锂的需求也会持续高涨。 在这样的背景下，将资源稀少且偏在的锂替换为丰富且普遍存在的钠的研究在二次电池领域很盛行，但在有机化学领域起步较晚。

我认为，本研究成果为我们重新思考在有机合成方面依赖了一个多世纪的结果、过于理所当然的锂的使用提供了契机，同时，在交叉偶联反应的历史上刻下了利用钠和铁的可持续反应，在科学上也具有深远的意义 今后，我们也会通过有机钠化学的开拓，在开发锂的替代技术的同时，为了能够开发出不属于单纯的替代技术的有机钠化学才有可能的科学技术而继续推进研究。 期待本研究的努力有助于有机合成中脱稀有金属这一命题注3 )。

这次的研究是联合国规定的17个目标“可持续发展目标( SDGs )[17]”中“9 .为产业和技术革新奠定基础”“12 .制造责任承担责任”做出了巨大贡献的成果。

注3 )2022年12月22日研究前沿“用钠打开脱稀有金属的世界」补充说明1.钠( Na )钠( Na )是原子编号为11的碱金属元素。 钠这个名称来源于德语，在英语中表示为Sodium (铑)。2.铁( Fe )属于周期表第3族到第11族的元素称为过渡金属。 铁是属于第8族的原子编号26的过渡金属元素。 众所周知，铁是地坛中绝对丰富的过渡金属，而且廉价且低毒性。3.同质偶联反应、氧化同质偶联反应同质偶联反应是指两个同一分子结合的反应。 氧化同质偶联反应是指两个相同的有机分子或有机金属化合物在氧化剂存在下结合形成新分子的化学反应。4.交叉偶联反应、亲核试剂、亲电试剂

交叉偶联反应是将不同有机化合物的碳和碳相互连接形成新的碳-碳键的反应。 2010年诺贝尔化学奖颁发给了“有机合成中的钯催化交叉偶联”。 以碳-锌或碳-硼键的有机锌反应剂或有机硼反应剂为原料的反应，以开发者的名字(根岸英一、铃木章和宫浦宪夫)为名分别称为根岸偶联物或铃木-宫浦偶联物。 作为构成该反应的要素，可以列举出原料①亲核试剂和②亲电试剂，以及③催化剂。 亲核试剂具有碳-金属键，碳在形式上带有负电荷。 亲电试剂一般带有碳-卤键，碳在形式上带有正电荷。 催化剂是加快化学反应反应速度的物质，催化剂本身在反应前后没有变化。

图片

5.锂( Li )锂是原子编号为3的碱金属元素。 无论是储量还是产量，智利、澳大利亚、阿根廷、中国这前四大国家都占大部分。 主要用途是锂离子电池的原料。6.钯( Pd )钯是属于第10族的原子序数为4.6的过渡金属元素，被用作各种催化剂。 在有机合成领域，它经常作为根岸偶联反应和铃木-宫浦偶联反应等的催化剂。7.有机金属反应剂将具有碳-金属键的有机金属化合物用作合成反应的原料时，将其称为有机金属反应剂。 含有锂、镁、锌、硼作为金属的物质等在有机合成中被广泛利用。8.氧化剂在化学反应中从反应对象那里夺取电子，进行氧化的反应剂。9.N,N,N',N被称为' -四甲基乙二胺( TMEDA )的二胺化合物

具有两个氮原子的有机化合物。 因与各种金属配位而闻名，通过与金属形成络合物来调整金属的反应性，提高在有机溶剂中的溶解性。 结构式参照下图。

图片

10.会合体同一分子聚集多个，像单一分子一样行动的现象称为缔合。 那个缔合的分子的集合叫做缔合体。11.1H DOSY NMR (扩散对齐光谱法)是核磁共振( NMR )分析法的一种，利用混合物中不同分子的扩散系数的差异可以进行光谱分离。 本研究用于估算缔合体的分子量。12.x射线晶体结构分析这是决定结晶中所含分子化学结构的方法之一。 对晶体照射x射线后，通过原子周围的电子根据晶体结构向特定的方向衍射，根据其强度可以得到电子密度的三维分布图。 通过分析该衍射图案，可以得到结晶状态的分子结构。 本研究制作了对象分子的单晶，决定了化学结构。13.有机铁络合物以铁为中心元素的络合物中，具有碳-铁键的物质。 通常具有碳-金属键的络合物称为有机金属络合物。14.计量反应化学反应所用试剂相对于起始原料使用1当量(化学计量)以上时，其反应称为计量反应。 为了调查金属催化反应的反应机理，有时进行金属的计量反应实验。15.烷基自由基烷烃的碳-氢键均等裂解，去除氢原子时产生的碳自由基。 由于碳的最外壳电子只有7个(满足八位( Octet )定律的8个稳定)，一般反应性较高。 在本反应中，烷基亲电试剂的碳-卤素键的均等开裂会产生烷基自由基。16.元素战略在日本提出并定义的用语、想法、概念。 在日本第3期科学技术基本计划中被定义，在文部科学省和经济产业省的主导下作为国家战略之一被推进。 而且，这不仅是日本的战略，也是谋求科学进步，挖掘各种元素所具有的潜能，实现不依赖于元素资源的全世界和平与持续社会的科学概念。 英文名称为元素策略初始化( ESI )。17.可持续发展目标( SDGs )2015年9月联合国峰会通过的《可持续发展2030议程》所载2016-2030年国际目标。 由实现可持续世界的17个终点、169个目标构成，不仅是发展中国家，发达国家自身也在努力实现通用(普遍)，日本也在积极地努力(从外务省主页进行了一部分变更后转载)。国际联合研究小组

理化研究所环境资源科学研究中心功能有机合成化学研究小组

领队埃利·埃施劳莱恩( ILIES Laurean )

高级研究员浅子壮美

基础科学特别研究员高桥一光

伯尔尼大学(瑞士)

教授赫维娅·伊娃( HEVIA Eva )

研究员托尔塔哈达安德烈( TORTAJADA Andreu )

博士研究生安德森·大卫( ANDERSON E. David )

研究支援

本研究是日本学术振兴会( JSPS )科学研究费资助事业基础研究( b )“利用丰富稳定化合物开拓可持续有机合成(研究代表者:浅子壮美)”、 该年轻人的研究“由有机催化剂和普遍金属催化剂引领的有机钠化学(研究代表者:高桥一光)”“用铁催化剂和有机钠化合物开拓的可持续精密有机合成(研究代表者:高桥一光)”、 文部科学省( MEXT )科研经费资助事业学术变革领域研究( a )“螺吡啶的光功能开拓(研究代表:浅子壮美)”、福冈直彦纪念财团研究资助(研究代表:浅子壮美)、服部报公会工学研究奖励补助金(研究代表:浅子壮美)、离子工程振兴财团研究资助

原论文信息Ikko Takahashi，Andreu Tortajada，David E. Anderson，Laurean Ilies，Eva Hevia，Sobi Asako，" iron-catalyse d direct coupling of同步, 10.1038/s44160-025-00771-1主讲人

理化研究所

环境资源科学研究中心 功能有机合成化学研究小组

领队埃利·埃施劳莱恩( ILIES Laurean )

高级研究员浅子壮美

图片

伊利埃施劳莱恩

图片

浅子壮美

本站仅提供存储服务，所有内容均由用户发布，如发现有害或侵权内容，请点击举报。